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　　卵巢早衰(premature ovarian failure, POF)是指卵巢功能衰竭所導(dǎo)致的40歲之前即閉經(jīng)的現(xiàn)象。特點(diǎn)是原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng)伴隨血促性腺激素水平升高和雌激素水平降低，并伴有不同程度的一系列低雌激素癥狀如：潮熱多汗、面部潮紅、性欲低下等。

　　疾病治療

　　對(duì)于一個(gè)年輕的POF患者來說，POF給她們帶來的不僅是生理的影響，還有更嚴(yán)重的心理的影響，特別是當(dāng)聽說卵巢早衰無藥可治且不能逆轉(zhuǎn)后，對(duì)于還未生育的患者更猶如晴空霹靂，這就意味著她們今后再也不可能有自己的后代，這種痛苦是可想而知的。隨即而來的就是對(duì)自己和家人的埋怨，如不該這么晚看病、不該避孕、不該做人流、父母的基因不好等。的確，到目前為止，除了有明確自身免疫性疾病引起的卵巢抵抗綜合征可以通過免疫抑制治療獲得肯定效果外，對(duì)大部分不明原因的特發(fā)性POF來說，尚沒有被證明確實(shí)有效的治療措施來恢復(fù)或保護(hù)卵巢功能。國(guó)內(nèi)外有很多關(guān)于POF患者發(fā)生妊娠的報(bào)道，但在這些報(bào)道中缺乏大樣本的病例對(duì)照研究，van Kasteren對(duì)這些文獻(xiàn)(52個(gè)病例報(bào)道、8個(gè)觀察研究、9個(gè)非對(duì)照研究、7個(gè)對(duì)照研究)進(jìn)行總結(jié)后得出結(jié)論：POF患者在確診后仍有5%-10%的機(jī)會(huì)懷孕，但任何治療措施都不能使這個(gè)妊娠率增加，即治療或不治療懷孕的可能性都是5%-10%，而且這種可能是不可預(yù)測(cè)的。這似乎打消了臨床大夫?qū)β殉苍缢ブ委煹姆e極性。事實(shí)上，把大量的時(shí)間和金錢花在不見效果的促排卵上的確是一種浪費(fèi)。所以，對(duì)于卵巢早衰的患者來說，最重要的治療就是雌孕激素替代治療緩解癥狀、預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥(骨質(zhì)疏松、心血管疾病，早老性癡呆等)、防止子宮萎縮(為贈(zèng)卵胚胎移植作準(zhǔn)備)，同時(shí)進(jìn)行心理治療，改變觀念，對(duì)于未生育的婦女，不要盲目期待可遇而不可求的卵巢功能的恢復(fù)甚至妊娠，應(yīng)在觀念和經(jīng)濟(jì)都接受的合適的時(shí)機(jī)接受贈(zèng)卵胚胎移植助孕。

　　雌孕激素替代治療(HRT)

　　雌孕激素替代治療對(duì)于年輕的POF患者來說是非常重要的，即可以緩解低雌激素癥狀及泌尿生殖道萎縮(為贈(zèng)卵胚胎移植作準(zhǔn)備)，又可以預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥(骨質(zhì)疏松、老年性癡呆癥等)、結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)降低37%。但長(zhǎng)期HRT也有一定的風(fēng)險(xiǎn)，如子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌的發(fā)生，但研究表明孕激素每月應(yīng)用時(shí)間大于10d時(shí)的雌孕激素替代治療可使子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)幾乎降至零，而乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)略有增加，但死亡率不增高。通常采用雌、孕激素序貫聯(lián)合方案。在應(yīng)用HRT之前，應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化的利弊權(quán)衡，并進(jìn)行必要的監(jiān)測(cè)和隨訪。HRT的最新觀點(diǎn)認(rèn)為孕激素的應(yīng)用會(huì)增加乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，但不用孕激素又會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)，所以對(duì)于沒有生育要求的POF患者，可以應(yīng)用經(jīng)皮吸收的雌激素貼片，沒有肝臟的首過效應(yīng)從而減少對(duì)肝功能的損害，同時(shí)帶孕激素的宮內(nèi)環(huán)減少內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)又不增加乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，兩全其美。對(duì)于已經(jīng)切除子宮的POF患者，則可僅應(yīng)用雌激素的皮膚貼片，不必用孕激素。

　　預(yù)防骨質(zhì)疏松：除HRT外，每天保證1200mg的鈣的攝入。VitD 400-800IU/天，進(jìn)行必要的體育鍛煉，如走路、瑜珈或太極等。

　　對(duì)于POF患者，HRT雌激素用量應(yīng)比絕經(jīng)婦女多，因?yàn)槟贻p的POF患者需要更多的雌激素來緩解血管舒張癥狀和維持正常的陰道粘膜。所以一般用雌激素制劑共21d/月，后10d加孕激素。戊酸雌二醇屬天然雌激素，其藥效和藥代動(dòng)力學(xué)和E2相同，更符合生理，所以對(duì)于計(jì)劃懷孕的婦女可推薦使用。

　　很多文獻(xiàn)報(bào)道在HRT治療期間或停藥后的短期內(nèi)POF患者發(fā)生排卵或妊娠。并解釋可能的機(jī)理是雌激素通過負(fù)反饋減少循環(huán)中高濃度的FSH，從而解除了高促性腺激素對(duì)顆粒細(xì)胞的促性腺激素受體的降調(diào)節(jié)，隨著受體的增加，卵泡內(nèi)殘留的卵泡恢復(fù)對(duì)促性腺激素的敏感性，從而增加排卵和妊娠的可能。

　　促排卵治療

　　文獻(xiàn)有很多關(guān)于對(duì)POF患者促排卵的成功經(jīng)驗(yàn)的報(bào)道，治療前篩選病人的條件大多是閉經(jīng)時(shí)間短、血FSH水平不太高、臨床判斷為卵泡型POF等。一般用HRT或GnRHa抑制內(nèi)源性促性腺激素(主要是FSH)至較低水平(<20IU/L)后，予足量hMG/hCG促排卵同時(shí)B超監(jiān)測(cè)，要求hMG用量大、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。降調(diào)節(jié)能使促排卵成功的理論依據(jù)是降調(diào)節(jié)后內(nèi)源性FSH水平降低，顆粒細(xì)胞表面FSH受體增多，增加了卵巢的敏感性。但前瞻性的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)這種治療與HRT相比并沒有顯著性差異，van Kasteren認(rèn)為妊娠稍增多與密切的監(jiān)測(cè)和指導(dǎo)同房有關(guān)，也可以用自然的間斷卵巢功能的恢復(fù)來解釋。所以我們沒有足夠的理由來盲目地推薦患者使用促性腺激素促排卵。更正確的做法應(yīng)該是叮囑患者在感覺有雌激素增多的癥狀時(shí)(如陰道分泌物增多，乳房脹疼等)來醫(yī)院做卵泡監(jiān)測(cè)，如發(fā)現(xiàn)有優(yōu)勢(shì)卵泡，根據(jù)患者病情可積極采取措施指導(dǎo)同房或行IUI或自然周期/改良自然周期的IVF，及時(shí)抓住這個(gè)可遇不可求、來之不易的機(jī)會(huì)。

　　免疫治療

　　因免疫因素是卵巢早衰的一個(gè)肯定病因，所以對(duì)有免疫因素證據(jù)的這部分卵巢早衰患者進(jìn)行免疫抑制治療是有效的。有多個(gè)免疫抑制治療發(fā)生妊娠的報(bào)道。但van Kasteren的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)激素并沒有影響卵巢對(duì)促性腺激素的反應(yīng)性，所以他認(rèn)為以前免疫抑制治療成功的個(gè)例報(bào)道可能只是與卵巢的自然恢復(fù)巧合而已。到目前為止，還沒有明確的方法鑒定免疫因素在POF中的作用，也沒有明確的免疫治療的指征和規(guī)范的用藥方案，而免疫抑制治療可引起嚴(yán)重副作用，所以臨床上并不推薦盲目應(yīng)用免疫抑制劑治療POF。2007年的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，58例特發(fā)性卵巢早衰患者隨機(jī)分組：研究組GnRHa +Gn+地塞米松(29例)，對(duì)照組 GnRHa +Gn+安慰劑(29例)。地塞米松組6例排卵 (20.7%) ，安慰劑組3例排卵 (10.3%) 。地塞米松組有2例單胎妊娠。用地塞米松除有點(diǎn)嗜睡和疲勞癥狀 無其他不適。結(jié)論：對(duì)于染色體核型正常的卵巢早衰患者，應(yīng)用地塞米松和垂體降調(diào)節(jié)后促排卵治療對(duì)卵巢功能的恢復(fù)可能有益。

　　DHEA治療

　　DHEA50%由腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶分泌，20%由卵巢分泌，30%由外周DHEAS轉(zhuǎn)化而來，體內(nèi)每天產(chǎn)生6-8mg，血濃度為3-35nmol/L，其水平隨年齡增長(zhǎng)而降低。DHEA是合成雄烯二酮、睪酮、雌二醇的重要物質(zhì)，DHEA的含量高低影響這些激素的水平 。

　　2009年，Mamas and Mamas 發(fā)表了5例卵巢早衰婦女應(yīng)用DHEA治療的研究的初步結(jié)果。第1例婦女因卵巢早衰計(jì)劃贈(zèng)卵。給她用DHEA是為了增加內(nèi)源性雌激素水平，因?yàn)樗龑?duì)戊酸雌二醇(為接受贈(zèng)卵準(zhǔn)備子宮內(nèi)膜)沒有反應(yīng)。令人驚訝的是經(jīng)過2個(gè)月的治療，她的月經(jīng)恢復(fù)，用DHEA的第3個(gè)月她自然受孕并最終分娩了一個(gè)健康的男孩。另4個(gè)婦女用DHEA治療 3–6 月，顯示FSH水平下降(<20mIU/ml)。3例自然受孕，1例用CC+HMG微刺激促排卵后通過經(jīng)腹輸卵管宮腔內(nèi)移植受孕。另有14例年齡在36-40歲的POF婦女進(jìn)行DHEA的治療并加入到他們正進(jìn)行的研究。8例在治療的3-7個(gè)月自然受孕。只有1例發(fā)生流產(chǎn)。另6例經(jīng)6個(gè)月的DHEA治療沒有獲得妊娠。5例顯示FSH水平高 (>40mIU/ml), 可能是因?yàn)殡p側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的手術(shù)，1例特發(fā)性卵巢早衰，根本就沒有反應(yīng)。

　　DHEA副作用很小，若用大劑量，則有痤瘡，面部毛發(fā)生長(zhǎng)和偶爾的聲音變粗。關(guān)于它的安全性，一篇DHEA應(yīng)用50mg/d共52周的隨機(jī)雙盲研究未發(fā)現(xiàn)對(duì)脂代謝和胰島素抵抗有任何影響，而且未發(fā)現(xiàn)對(duì)子宮內(nèi)膜有負(fù)面影響。

　　DHEA應(yīng)在生殖專家的指導(dǎo)下應(yīng)用，應(yīng)掌握應(yīng)用的劑量和期限。一般50-75mg/d，應(yīng)用2-4個(gè)月，一旦妊娠應(yīng)停藥。將來需進(jìn)行更大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究來證實(shí)這些結(jié)果。

　　贈(zèng)卵胚胎移植術(shù)

　　1984年Lutjen等報(bào)道了世界第一例卵巢早衰卵母細(xì)胞贈(zèng)送獲得成活新生兒，為POF患者提供了獲得生育的途徑。到目前為止，贈(zèng)卵胚胎移植對(duì)POF患者來說仍是獲得妊娠的最有效的治療。北京大學(xué)第三醫(yī)院生殖中心報(bào)道POF患者贈(zèng)卵IVF的妊娠率在新鮮胚胎移植周期可達(dá)50%，且與受卵的POF患者的年齡相關(guān)性小[9]。所以POF患者確診后不必盡快行贈(zèng)卵IVF，因?yàn)楹芏嗷颊咚枷肷喜荒芙邮苓@種助孕方式、找不到合適的贈(zèng)卵者或卵源、經(jīng)濟(jì)困難等，可以等待一段時(shí)間，在思想和經(jīng)濟(jì)等各方面都準(zhǔn)備充分時(shí)再行贈(zèng)卵IVF也不遲。準(zhǔn)備行贈(zèng)卵IVF前，POF患者應(yīng)用雌孕激素進(jìn)行人工周期治療5～6個(gè)周期，有撤退性出血;了解供卵者的月經(jīng)周期，估計(jì)月經(jīng)來潮日，并于供卵者的估計(jì)來潮日前3～5天受卵者開始每日口服1～4mg戊酸雌二醇(E2V)，根據(jù)陰道B超監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜的厚度及形態(tài)調(diào)整劑量，于供卵者注射hCG日開始每日肌注黃體酮(P)40mg兩天，60mg三天，自移植日(取卵后第三天移植)開始每日100mg，模擬自然周期和妊娠早期，E2V和P一直維持至妊娠90天左右。但目前世界上各個(gè)治療中心普遍存在卵母細(xì)胞來源困難的問題，我國(guó)衛(wèi)生部規(guī)定今后贈(zèng)卵的來源僅限于輔助生育技術(shù)獲得的剩余卵母細(xì)胞，所以贈(zèng)卵來源就更為局限了。Remohi等的研究發(fā)現(xiàn)適當(dāng)延長(zhǎng)雌激素替代的時(shí)間等待IVF的剩余贈(zèng)卵并不影響成功率。這也明顯減少受卵者的周期取消率(改為凍存胚胎)，增加新鮮胚胎移植的幾率。但作者指出雌激素替代的時(shí)間不宜超過9周，否則易出現(xiàn)突破性出血。

　　卵巢移植

　　2004年10月Donnez J等首次報(bào)道一例人卵巢組織凍存后自體移植使卵巢功能恢復(fù)并分娩活胎。隨后幾年有多個(gè)卵巢凍存和移植成功并妊娠分娩的報(bào)道。2008年一篇文獻(xiàn)報(bào)道單卵雙胎間卵巢移植：8例接受凍存組織的移植，7例新鮮皮質(zhì)移植(1例3年后接受凍存組織移植，因初次移植已無功能)。所有接受移植者77-142天后出現(xiàn)有排卵的月經(jīng)周期和正常的月經(jīng)第3天血FSH水平。6例自然懷孕(1例懷孕2次)，2例已分娩健康嬰兒，3例妊娠中。移植物功能最長(zhǎng)持續(xù)36個(gè)月(有一次分娩和一次流產(chǎn))。卵巢功能的恢復(fù)新鮮移植與解凍移植無明顯差別。

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