利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ)

　　尿的生成過程包括腎小球?yàn)V過、腎小管和集合管重吸收及分泌。

　　(一)腎小球的濾過

　　血液流經(jīng)腎小球，除蛋白質(zhì)和血細(xì)胞外，其他成分均可經(jīng)腎小球?yàn)V過而形成原尿。正常人每日生成的原尿可達(dá)180L 左右，但絕大部分被重吸收。影響原尿量的主要因素是腎血流量和有效濾過壓。有些藥物(如強(qiáng)心苷、氨茶堿)能通過增加腎血流量和腎小球?yàn)V過率，使原尿量增多，但由于存在球-管平衡的調(diào)節(jié)機(jī)制，終尿量增加并不多，只能產(chǎn)生較弱的利尿作用。

　　(二)腎小管和集合管的重吸收和分泌

　　正常人每日排出終尿僅1～2 L，約占原尿量的1%，而99%的水、鈉被腎小管重吸收。如果藥物能使腎小管重吸收減少1%，則終尿量可增加1 倍。由此可見，腎小管是利尿藥作用的重要部位。利尿藥的作用強(qiáng)度主要又以其對(duì)腎小管作用部位的不同而有所區(qū)別。根據(jù)各段腎小管對(duì)Na+、Cl-和水等重吸收的特點(diǎn)將腎小管分為以下不同部位(見圖21-1)

　　1.近曲小管 原尿中85%的NaHCO3、40%的NaCl、葡萄糖、氨基酸在此段被重吸收。該段Na+主要通過鈉泵和H+-Na+交換的方式被重吸收。近曲小管上皮細(xì)胞內(nèi)的H+來自H2CO3，而H2CO3 由碳酸酐酶催化CO2 和H2O 生成。低效利尿藥乙酰唑胺可通過抑制碳酸酐酶，減少H+的生成，抑制H+-Na+交換，促進(jìn)Na+排出產(chǎn)生利尿作用。但由于受近曲小管以下各段腎小管代償性重吸收增加的影響，乙酰唑胺的利尿作用較弱，而且易致代謝性酸中毒，現(xiàn)已少作利尿藥使用。

　　2.髓袢升支粗段 此段重吸收原尿中30%～35%的Na+，且不伴有水的重吸收。在該段管腔膜上存在著Na+，K+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)載體(co-transporter)，將Na+、K+、Cl-重吸收進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。高效利尿藥能選擇性地阻斷該轉(zhuǎn)運(yùn)體，因而也稱為髓袢利尿藥(loop diuretics)。 重吸收進(jìn)入腎小管壁細(xì)胞內(nèi)的Na+可通過基側(cè)膜的Na+，K+-ATP 酶主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)至組織間液，細(xì)胞內(nèi)的Cl-可通過基側(cè)膜的氯通道進(jìn)入組織間液。細(xì)胞內(nèi)的K+經(jīng)管腔膜上的鉀通道再循環(huán)返回管腔，由于K+返流至管腔，造成管腔內(nèi)正電位上升，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)Mg2+和Ca2+的重吸收。因此，髓袢利尿藥不僅增加NaCl 的排出，也增加Mg2+和Ca2+的排出(見圖21-2)

　　由于此段Na+重吸收的同時(shí)幾乎不伴有水的重吸收，所以管腔內(nèi)的原尿隨著Na+、Cl-的重吸收而被逐漸稀釋，這就是尿液的稀釋過程。同時(shí)，被轉(zhuǎn)運(yùn)到髓質(zhì)間液的Na+、Cl-與尿素一起，形成此段髓質(zhì)間液的高滲。當(dāng)?shù)蜐B尿流經(jīng)處于髓質(zhì)高滲區(qū)的集合管時(shí)， 在抗利尿激素(antidiuretic hormone，ADH)的影響下，大量的水被重吸收，形成高滲尿，這就是尿液的濃縮過程。髓袢類高效利尿藥通過抑制Na+，K+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)載體，不但抑制了尿液的稀釋過程，并且由于抑制了Na+、Cl-的重吸收，髓質(zhì)的高滲無法維持，抑制了腎對(duì)尿液的濃縮過程，從而排出大量低滲尿，故所以利尿作用強(qiáng)大(見圖21-1) 3.遠(yuǎn)曲小管和集合管 這段重吸收原尿中約10%的Na+。

　　(1)遠(yuǎn)曲小管近段對(duì)Na+重吸收的方式主要通過Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)載體，但轉(zhuǎn)運(yùn)速率比髓袢升支粗段慢。中效利尿藥噻嗪類主要抑制遠(yuǎn)曲小管的Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)載體，影響尿液的稀釋過程，產(chǎn)生中等強(qiáng)度的利尿作用。

　　(2)遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管腔膜存在著鈉和鉀通道，管腔液中的Na+經(jīng)鈉通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，而細(xì)胞內(nèi)的K+則經(jīng)鉀通道排入管腔液，形成K+-Na+交換。這一過程主要受醛固酮的調(diào)節(jié)，低效利尿藥螺內(nèi)酯通過拮抗醛固酮，間接抑制K+-Na+交換，排Na+留K+而產(chǎn)生利尿作用。低效利尿藥氨苯蝶啶等則通過直接抑制位于該段的鈉通道，減少Na+和水的重吸收而利尿。由于作用于該部位的藥物均能排鈉留鉀而利尿，故又稱為留鉀利尿藥。

         (3)遠(yuǎn)曲小管和集合管還可分泌H+，并進(jìn)行H+-Na+交換，進(jìn)入管腔中的H+可與腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生的NH3 結(jié)合，生成NH4+從尿中排出，阿米洛利可抑制該處H+-Na+交換。 綜上所述，利尿藥通過作用于腎小管的不同部位，影響尿生成的不同環(huán)節(jié)而產(chǎn)生強(qiáng)弱不等的利尿作用。