(二)發(fā)病機(jī)制

　　1.發(fā)病機(jī)制　食物中脂肪經(jīng)酶水解并與膽鹽結(jié)合，由腸黏膜吸收，再與蛋白質(zhì)、膽固醇和磷脂形成乳糜微粒，乳糜微粒進(jìn)入肝臟后在肝竇庫普弗細(xì)胞分解成甘油和脂酸，脂酸進(jìn)入肝細(xì)胞后在線粒體內(nèi)氧化、分解而釋出能量;或酯化合成三酰甘油;或在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)化為磷脂及形成膽固醇酯。肝細(xì)胞內(nèi)大部分的三酰甘油與載脂蛋白等形成極低密度脂蛋白(VLDL)并以此形式進(jìn)入血液循環(huán)。VLDL在血中去脂成為脂酸提供給各種組織能量。脂類代謝障礙是產(chǎn)生脂肪肝的原因：

　　(1)食物中脂肪過量、高脂血癥及脂肪組織動員增加(饑餓、創(chuàng)傷及糖尿病)，游離脂肪酸(FFA)輸送入肝增多，為肝內(nèi)三酰甘油合成提供大量前體。

　　(2)食物中缺乏必需脂肪酸，急性酒精中毒、急性蘇氨酸缺乏、攝入大劑量巴比妥鹽等使肝細(xì)胞內(nèi)三酰甘油及游離脂酸合成增加。

　　(3)熱量攝入過高，從糖類轉(zhuǎn)化為三酰甘油增多。

　　(4)肝細(xì)胞內(nèi)游離脂酸清除減少，過量飲酒、膽堿缺乏、四氯化碳和乙硫氨酸中毒等均可抑制肝內(nèi)游離脂酸的氧化。乙硫氨酸中毒及膽堿缺乏可阻斷磷脂合成。

　　(5)VLDL合成或分泌障礙等一個或多個環(huán)節(jié)，破壞脂肪組織細(xì)胞、血液及肝細(xì)胞之間脂肪代謝的動態(tài)平衡，引起肝細(xì)胞三酰甘油的合成與分泌之間失去平衡，最終導(dǎo)致中性脂肪為主的脂質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)過度沉積形成脂肪腫。

　　近年來由于脂肪肝引起的肝炎日漸增多，脂肪性肝炎的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，至今尚未完全闡明?？傊蔷凭灾靖窝?NASH)的組織學(xué)改變與酒精性肝炎非常相似，提示它們的發(fā)病機(jī)制可能有許多共同之處。目前認(rèn)為兩者至少可能有兩條共同的發(fā)病機(jī)??，一是氧应?-脂質(zhì)過氧化損傷;二是腸源性內(nèi)毒素介導(dǎo)的TNFα等細(xì)胞因子損傷。范建高等認(rèn)為酒精中毒及肥胖、糖尿病等所致的脂肪肝，均可通過FFA.CYP2E1(細(xì)胞色素P450 2E1)的高表達(dá)、脂質(zhì)過氧化損傷以及可能伴隨的腸源性內(nèi)毒素血癥、單核巨噬細(xì)胞激活介導(dǎo)的細(xì)胞因子相關(guān)性損傷、免疫性肝損傷等導(dǎo)致脂肪變性的肝細(xì)胞進(jìn)一步發(fā)生氣球樣變和壞死。在小葉內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤甚至纖維化的發(fā)生，部分肝細(xì)胞在以凋亡的形式死亡的過程中，F(xiàn)FA可能起重要的作用。脂肪肝與肝纖維化、肝硬化的發(fā)生也密切相關(guān)。非酒精脂肪肝一般需在脂肪性肝炎的基礎(chǔ)上才能發(fā)展為肝硬化，即按傳統(tǒng)的細(xì)胞變性壞死-炎癥-纖維增生模式發(fā)展，提示非酒精性脂肪性肝炎是非酒精性脂肪肝發(fā)生肝硬化的必經(jīng)階段。但是，Nonomura等研究發(fā)現(xiàn)，少數(shù)非酒精性脂肪肝患者在無明顯肝組織炎癥和肝細(xì)胞壞死的情況下發(fā)生肝纖維化，這可能是脂肪肝對肝細(xì)胞損傷本身即是肝星狀細(xì)胞激活和肝細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)增多的啟動因素。脂肪肝時受損的肝細(xì)胞可通過多種途徑激活肝星狀細(xì)胞和肝巨噬細(xì)胞(KC)(炎癥前步驟);而活化的KC釋放的各種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)在損害肝細(xì)胞的同時，亦是肝星狀細(xì)胞活化及向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化的強(qiáng)烈刺激因子(炎癥步驟);上述過程啟動肝星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化及增殖后，肌成纖維細(xì)胞即以旁分泌和自分泌方式促使肝星狀細(xì)胞周而復(fù)始地增殖并分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)(炎癥后步驟)，即肝星狀細(xì)胞活化的Gressner三步瀑布假說?？傊靖伟l(fā)生肝纖維化和肝硬化的具體機(jī)制至今尚未完全闡明，有待進(jìn)一步研究。

　　2.病理　脂肪肝肉眼觀肝臟彌漫性腫大，但妊娠期急性脂肪肝肝臟重量增加，可達(dá)3～6kg，大體形態(tài)和大小正?；蚩s小，重癥者則明顯縮小，可小至800g左右;脂肪肝邊緣鈍而厚質(zhì)如面團(tuán)，壓迫時可出現(xiàn)凹陷，表面色澤較蒼白或帶灰黃色，切面呈黃紅或淡黃色有油膩感。光鏡下肝細(xì)胞腫大，胞質(zhì)內(nèi)充滿大小不等的脂肪空泡或脂滴，大部分病例脂滴彌漫分布于肝小葉中央?yún)^(qū)(肝腺泡Ⅲ區(qū))，嚴(yán)重者可累及肝腺泡Ⅰ區(qū)，即整個小葉的大多數(shù)肝細(xì)胞均有脂滴沉積，但有時脂肪浸潤呈灶狀或不規(guī)則分布。當(dāng)脂滴變多直徑增大至5µm左右時，光鏡下可見脂滴呈串珠狀聚集在肝細(xì)胞的竇面，進(jìn)而肝細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)充滿這些微滴，此即小泡性脂肪變。隨著肝內(nèi)脂肪含?康腦黽櫻鞲齦蝸赴詰男≈慰殺3植槐浠蜓桿偃諍銑芍本洞笥?25µm的單個大脂滴，細(xì)胞核和細(xì)胞器被擠壓移位至脂滴邊緣，但是細(xì)胞非脂肪部分的容積常無變化，此種改變稱為大泡性脂肪變。肝細(xì)胞小泡性脂肪變一般不伴有壞死、炎癥和纖維化，即常表現(xiàn)為單純性脂肪肝。

　　各種病因所致的大泡性脂肪肝如任其發(fā)展則可相繼發(fā)生以下4種改變或這些改變合并存在。

　　(1)單純性脂肪肝：僅見肝細(xì)胞脂肪變性。

　　(2)脂肪性肝炎：在脂肪變性的基礎(chǔ)上伴肝細(xì)胞變性壞死和炎癥細(xì)胞浸潤，可伴有Mallory小體和纖維化。

　　(3)脂肪性肝纖維化：在脂肪肝特別是脂肪性肝炎的基礎(chǔ)上出現(xiàn)中央靜脈周圍和肝細(xì)胞周圍纖維化，甚至匯管區(qū)纖維化和中央?yún)R管區(qū)纖維分隔連接。

　　(4)脂肪性肝硬化。為繼發(fā)于脂肪肝的肝小葉結(jié)構(gòu)改建，假小葉及再生結(jié)節(jié)形成。