IL-2：Th產(chǎn)生IL-2和表達(dá)IL-2R，是調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫和體液免疫的中心環(huán)節(jié)。在慢性肝炎和慢性肝病，IL-2產(chǎn)生減少，加入外源性IL-2亦不能糾正，提示IL-2R的表達(dá)亦降低，對已減少的IL-2也不能充分利用，因而不能充分激活T細(xì)胞增殖，在CHB和肝衰竭尤其顯著。IL-2誘導(dǎo)產(chǎn)生淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(LAK)功能也降低。

　　干擾素：急性肝炎時感染肝細(xì)胞釋放IFN至周圍介質(zhì)，造成相鄰肝細(xì)胞的抗病毒狀態(tài)。慢性HBV感染時產(chǎn)生IFN的能力降低，肝衰竭病人的最低，病人血清中存在誘生IFN的抑制因子。

　　腫瘤壞死因子α：主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，TNF-α可能增強(qiáng)多種黏附分子的表達(dá)，引起炎癥和細(xì)胞毒效應(yīng)。TNF-α可能毒害細(xì)胞自身、尤其可能激活細(xì)胞毒性免疫細(xì)胞。

　　轉(zhuǎn)化生長因子α：因能使正常的成纖維細(xì)胞的表型發(fā)生轉(zhuǎn)化而命名，活化的T、B細(xì)胞可產(chǎn)生較大量的TGFβ。一般而言，TGFβ對來自間質(zhì)的細(xì)胞起刺激作用;而對上皮來源的細(xì)胞起抑制作用。

　　在CHB病人的PBMC(周圍血單核細(xì)胞)中加入TGF-β1：對HBcAg刺激產(chǎn)生的IFN-γ和抗HBc有明顯抑制作用;降低HBcAg刺激的PBMC增殖。TGF-β對抗原特異或非特異、細(xì)胞或體液免疫，其抑制作用并無明顯區(qū)別;對T細(xì)胞、B細(xì)胞和單核細(xì)胞都能抑制;也能抑制HLA-I限制的CTL，對HBV感染肝細(xì)胞的細(xì)胞毒活性。

　　TGF-β1激活肝臟貯脂細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)蛋白，誘導(dǎo)膠原和其他細(xì)胞外基質(zhì)成分的合成。肝內(nèi)細(xì)胞因子譜：Th1型細(xì)胞因子包括IL-2、IFN-γ和TNF-β，主要涉及細(xì)胞免疫;Th2型細(xì)胞因子如IL-4和IL-5，主要調(diào)節(jié)體液免疫應(yīng)答。

　　CHB和CHC(慢性丙型肝炎)肝內(nèi)浸潤細(xì)胞中有不同的細(xì)胞因子類型，顯示不同的抗病毒免疫應(yīng)答行為。在CHC以Th1應(yīng)答占優(yōu)勢，抑制HCV(丙型肝炎病毒)復(fù)制，但不足以完全清除，故HCV感染總是處于低負(fù)荷的病毒水平。在CHB較強(qiáng)的Th2和較弱的Th1應(yīng)答，只能保持低效率的抗病毒效應(yīng)，故感染傾向于長期持續(xù)。

　　如上所述，HBV感染的肝組織損害始于特異抗原-T細(xì)胞反應(yīng)，繼以非特異炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子相互作用。炎癥的一個重要介質(zhì)是TNF，活動性CHB時IFN-γ刺激TNF-α產(chǎn)生增加，而在AsC時幾乎無TNF-α產(chǎn)生。另外，CLD中IL-1產(chǎn)生增加與肝活檢纖維化的量明顯相關(guān)。干擾素治療完全應(yīng)答的病人，在治療開始后的8～10周炎癥激活，常同時PBMC產(chǎn)生TNF-α和IL-1增加;對治療無應(yīng)答的病人這些因子不增加。在此，T淋巴細(xì)胞通過淋巴因子IFN-γ、單核Mφ通過單核因子TNF-α和IL-1將兩個系統(tǒng)連接起來。

　?、诳共《久庖吆筒《境掷m(xù)感染：參與免疫防護(hù)的主要是病毒的外膜抗原。外膜抗體應(yīng)答：抗HBs易在病毒清除后的恢復(fù)期檢出，而不在慢性感染中出現(xiàn)，故是中和性抗體;并可能防止病毒附著而侵入敏感細(xì)胞。然而，抗HBs通過形成抗原-抗體復(fù)合物，也參與一些與HBV感染有關(guān)的肝外綜合征的發(fā)生機(jī)制。

　　免疫耐受性：免疫耐受是免疫系統(tǒng)在接觸某種抗原后產(chǎn)生的、只對該種抗原呈特異的免疫無應(yīng)答狀態(tài)。對HBV的免疫耐受在感染小兒中發(fā)生較普遍。是形成AsC的免疫基礎(chǔ)。

　　免疫耐受可能的機(jī)制：A.免疫細(xì)胞有大量不同特異性的細(xì)胞克隆，新生兒期與HBsAg相應(yīng)的細(xì)胞克隆接觸HBsAg上的決定簇，不是發(fā)生免疫應(yīng)答，而是被清除或抑制;B.因CD8 Ts功能增強(qiáng)缺乏抗HBs應(yīng)答;C.母親的HBeAg對新生兒HBV感染起免疫耐受作用;D.血清中高濃度的抗原使特異克隆的B細(xì)胞耗竭，產(chǎn)生的少量抗體可被大量抗原耗費(fèi);或者抗病毒的CTL被高負(fù)荷的病毒所耗竭。

　　持續(xù)感染：A.病毒變異：由于變異而免疫逃逸;B.感染在免疫特赦部位保留：病毒感染的某些肝外組織淋巴細(xì)胞難以到達(dá)，或某些類型的細(xì)胞不表達(dá)HLA分子，病毒如能在這些部位復(fù)制，就可能逃避免疫清除，而成為肝臟持續(xù)感染的來源;C.免疫耐受：慢性HBV感染病人大都有不同程度的免疫耐受性。

　　(2)肝細(xì)胞凋亡病毒清除和組織損傷主要由CTL經(jīng)穿孔素途徑的細(xì)胞壞死或經(jīng)CD 95L的細(xì)胞凋亡;也可由單核巨噬細(xì)胞經(jīng)TNF-α途徑的細(xì)胞凋亡或壞死。兩者有獨(dú)立的機(jī)制，不同的發(fā)生背景。凋亡是細(xì)胞死亡的主動形式，而壞死是被動形式，凋亡是在許多形態(tài)和生化方面不同于細(xì)胞壞死的特定的細(xì)胞死亡形式，但兩者有一些共同的作用路段，分開兩者的界線并不清楚。

　　①細(xì)胞表面分子：CD95L和CD 95或稱FasL和Fas，是許多細(xì)胞的細(xì)胞表面分子，CD95L是配體，而CD95是其受體。CTL表達(dá)的CD95L結(jié)合靶細(xì)胞表達(dá)的CD95，可引起靶細(xì)胞的凋亡。

　　TNF-α和TNR-β：TNF-α 主要由Mφ產(chǎn)生，是多向性或多效性的細(xì)胞因子，在炎癥和感染性休克中起重要作用。

　?、诩?xì)胞毒效應(yīng)：CD95L：CTL上的CD95L與靶細(xì)胞上的CD95結(jié)合，從而激活靶細(xì)胞內(nèi)部的自殺程序。

　　經(jīng)CD 95的信號導(dǎo)致凋亡，激發(fā)這一途徑須CD95與其抗體或與其配體交聯(lián)。CD95激發(fā)的死亡途徑不依賴細(xì)胞外Ca2 ，也不必有大分子的合成。

　　CTL的細(xì)胞毒效應(yīng)是IL-2依賴的，因而，IL-2可抑制凋亡的發(fā)生。

　　凋亡細(xì)胞的胞膜完整，碎裂成凋亡小體被Mφ或相鄰肝細(xì)胞吞噬，病毒和其他內(nèi)容物不外泄，是一種自衛(wèi)機(jī)制。DNA病毒拮抗細(xì)胞凋亡，轉(zhuǎn)染HBV的肝癌細(xì)胞系Hep G2 2 15細(xì)胞，比未轉(zhuǎn)染的Hep G2細(xì)胞耐受凋亡因子的刺激。

　　病毒性肝炎的肝細(xì)胞、HB相關(guān)HCC的肝癌細(xì)胞也表達(dá)CD 95L肝細(xì)胞的“自殺”和“同胞相殺”是一種非免疫攻擊的清除病毒方式，可能是對HBV拮抗凋亡的補(bǔ)償機(jī)制。

　　TNF-α：主要由Mφ產(chǎn)生，其介導(dǎo)的細(xì)胞毒活性取決于靶細(xì)胞的敏感性。當(dāng)轉(zhuǎn)譯抑制劑放線菌酮致敏細(xì)胞后，TNF-α引起凋亡，有典型的凋亡特征。

　　病毒性肝炎時的肝細(xì)胞也產(chǎn)生TNF-α，HBx可轉(zhuǎn)化激活TNF-α啟動子;TNF-α殺傷取決于HBV表達(dá)的水平，在高表達(dá)的細(xì)胞系TNF-α才引起細(xì)胞凋亡。

　　③肝炎與肝細(xì)胞凋亡：

　　A.急性和急性重型肝炎：病毒引起的肝細(xì)胞死亡的病理生理中，凋亡和壞死常同時發(fā)生。

　　闡明急性重型肝炎的發(fā)展過程有一小鼠模型可供參考。HBsAg轉(zhuǎn)基因小鼠注射HBsAg特異的CTL，病變依次按階段性發(fā)展：4h內(nèi)CTL與肝細(xì)胞間直接相互作用，激發(fā)少數(shù)HBsAg陽性肝細(xì)胞發(fā)生凋亡，出現(xiàn)廣泛散在的凋亡小體;4～12h中凋亡肝細(xì)胞繼續(xù)增加，并出現(xiàn)許多炎癥病灶，摻雜大量非抗原特異的淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，擴(kuò)大CTL的局部致細(xì)胞病變效應(yīng);注射后24～72h，多數(shù)肝細(xì)胞氣球樣變性，壞死廣泛分布于整個小葉，同時有許多凋亡細(xì)胞。CTL經(jīng)抗原刺激分泌IFN-γ，激活非特異的炎性細(xì)胞，包括肝內(nèi)的Mφ，擴(kuò)大CTL致細(xì)胞病變效應(yīng)而發(fā)生大塊肝細(xì)胞壞死。因而，急性重型肝炎是HBsAg特異、MHC-I限制的CTL在識別抗原、分泌IFN-γ，激活Mφ后發(fā)生的。

　　TNF-α可經(jīng)壞死或凋亡(取決于實(shí)驗(yàn)系統(tǒng))殺死不同的腫瘤細(xì)胞系，肝損害有2個時相，即以細(xì)胞凋亡為特征的初始期和凋亡和廣泛的細(xì)胞壞死為特征的較后期。

　　B.慢性肝炎和慢性肝病：多數(shù)慢性肝炎病人肝內(nèi)浸潤的淋巴細(xì)胞可檢出CD95L，可能表達(dá)CD95L的淋巴細(xì)胞對啟動肝細(xì)胞凋亡是主要的效應(yīng)細(xì)胞。CD95L和CD95表達(dá)、DNA損傷和凋亡都以界面性炎癥區(qū)最顯著，符合病毒在肝內(nèi)的傳染過程;局部大量浸潤的CTL表達(dá)CD95L，經(jīng)CD95介導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，是病毒性肝炎區(qū)別于其他肝損害的特征。病毒性肝炎時肝細(xì)胞也同時表達(dá)CD95和CD95L，在凋亡發(fā)生過程中不僅是靶細(xì)胞，也是效應(yīng)細(xì)胞。

　　肝細(xì)胞中CD95L和CD95表達(dá)的程度與炎癥病變的活動性一致。正常肝組織陰性。輕型CH(慢性肝炎)可無或弱表達(dá)，僅在界面性炎癥區(qū)有少數(shù)陽性細(xì)胞;中、重型CH常為中、強(qiáng)度表達(dá)，在界面性炎癥區(qū)有多數(shù)陽性細(xì)胞，肝小葉中也有散在、甚至彌漫性分布。

　　CH合并早期LC和活動性LC常有較重炎癥，CD95L和CD95也常是中、強(qiáng)度表達(dá);而HCC表達(dá)較弱，凋亡降低正是腫瘤發(fā)生的機(jī)制。

　　(3)病毒變異：人體感染變異病毒或感染野生病毒后，所引起的免疫應(yīng)答不同。變異病毒的生物學(xué)意義可有：逃避自然發(fā)生的或疫苗產(chǎn)生的免疫、對藥物引起抗性、改變發(fā)病機(jī)制，甚至改變種屬和組織的嗜性。因而，病毒變異可能是病毒傳播、致病和轉(zhuǎn)歸的重要因素。

　　①HBV的前c/c基因區(qū)變異：前C區(qū)形成一個發(fā)夾結(jié)構(gòu)(包裝信號ε干-襻結(jié)構(gòu))，是包裹前基因組RNA所必需，可能解釋密碼子28的TAG變異的極高流行率。G1 896與T1 858即是上述ε干-襻結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定堿基對，ntl 896的G變異為A使干-襻結(jié)構(gòu)較為穩(wěn)定。故前C/A83變異可能是HBV感染自然史的較普遍現(xiàn)象，多發(fā)生在HBe血清轉(zhuǎn)換過程中，常預(yù)示病變緩解。

　　②HBV的C基因區(qū)段聚集變異：C基因變異的分布并非隨機(jī)，絕大部分集中在AA48-60、AA84-101和AAl47-155的13、18和9個氨基酸的3小段序列中，比其他部位有較高的替代率。

　　C基因表達(dá)區(qū)是宿主對免疫應(yīng)答的主要目標(biāo)，與病變的發(fā)生和感染肝細(xì)胞的清除相關(guān)。C基因區(qū)變異可能是HBV在其慢性感染過程中，用以逃避免疫清除的策略，使感染持續(xù)、進(jìn)而使病變加重。

　?、跦BV的C基因啟動子變異：C基因啟動子(cp)的變異也使HBcAg缺失，已發(fā)現(xiàn)ntl 762的A→T和ntl 764的G→A，與HBeAg(-)表現(xiàn)型和急性重型肝炎有關(guān)。

　　cp區(qū)在ntl 643-1849，結(jié)構(gòu)和功能較復(fù)雜，與X基因和C基因的前C區(qū)有部分重疊;DRl和增強(qiáng)子Ⅱ在其區(qū)域內(nèi);前C mRNA和前基因組C/P mRNA都在此處開始。cp由核心上游調(diào)節(jié)序列(CURS)和基本核心啟動子(Bcp)兩部分構(gòu)成，Bcp是在ntl742-1849區(qū)段的108個核苷酸，所包含的DRl區(qū)和2種mRNA的起點(diǎn)區(qū)都很保守，提示這些區(qū)域的穩(wěn)定是病毒復(fù)制所必需。